Papiruslarında  poliüri olarak bildirilmiştir.Milattan önce 30-50 yıllarında, Celsus  poliüriyi bir hastalık olarak tarif etmiştir.Milattan sonra birinci yüzyılda Cappadocia (Göreme-Kayseri) de ve ölüm ile sonlanışını bildirmiştir.Cladiues Galenes, ikinci yüzyılda diabeti tarif ederken böbreklerin zayıflığı sonucu oluştuğunu ve içilenin değişmeden itrah edildiğini yazmıştır.Bu yanlış bilgi sonucu olarak diabetin anlaşılması, 1500 yıl gecikmiştir.

     Diabet uzak doğuda bilinmemekteydi.M.S. 200 yılında,Çinli doktor Tchang-king, diabeti susama hastalığı olarak tarif etmiştir.M.S. 600 yılında, poliüri, polidipsi bir somptom kompleksi olarak tarif edilmiştir.Bu semptom kompleksi diabetten başka bir şey değildir. M.S. 6.ncı yüzyılda Amida, Aetius, Galen tedavi olarak emetikleri ve narkotikleri önerdiler. Opiumun kullanılması, 2nci yüzyılda Archigenes tarafından yazılmıştır.Hindistan’da Hindu olan Sustura 6ncı yüzyılda diabeti balidrar hastalığı olarak tarif etmiş ve karbonkül ile tüberkülozuda diabetin sık görülen komplikasyonu olarak bildirmiştir.Diabetin herediter karakteri 6ncı yüzyılda dikkati çekmiştir.İbni Sina (Avicenna) (980-1037) ilk defa diabetik gangreni tarif etmiş; diabetin sinirsel orijinli olduğu varsayımını ve karaciğerin rolü hakkındaki ilk teoriyi bildirmiştir.

     Paracelsus (1493-1541) diabetlilerin idrarını buharlaştırarak geride kalan maddeye ‘tuz’ adını vermiştir. Bir süre sonra Thomas Willis, idrarın tadına bakılmasının idrar muayenesinin bir kısmı oluştuğunu; idrar tadının çok fazla tatlı, bal veya şeker gibi olduğunu, tuzun niçin böyle tatlı lezzet verdiğine şaştığını bildirmiştir. Matthew Dobson (1775) diabetli hastanın idrarındaki tatlı maddenin şeker olduğunu gerçekten anlamıştır. M.Chevreul (1815) bu şekerin üzümde bulunan glikoz ile aynı olduğunu göstermiştir.

     Willis tarafından diabetin başlıca özelliği olarak idrarın tatlılığının kullanılması, teşhiste ilk objektif bulgu olmuştur. Tedavide öneriler bu muayene esasına dayanmıştır. Willis diet tedavisi ve az beslenmenin önemini belirterek antimua ve opiumlu ilaçları kullanmıştır. Bu tedavi, ölümünden (1675) sonra bir yüzyıl devam etmiştir.

     Rollo’nun etsiz, süt ve yağlı diet önerisinin esası ampriktir. Diabetin tedavisinde bilimsel esaslar, kimyada bilimsel ilerlemenin oluşuna kadar beklemek zorunda kalmıştır. Kimyadaki ilerlemenin birincisi Trommer (1871) tarafından idrarda şekerin nitelik (kalitatif) ve diğeri Fehling (1850) tarafından nicelik (kantitatif) olarak tayin edilmesidir.

     Claude Bernard (1813-1878) fizyolojik deneyler ile hastalığın bir havuz olarak düşünülmesine inandı ve 1878 de şeker ve protein ile beslenen köpekleri hepatik veninde şekeri göstererek karaciğerlerin glikojenik görevini belirtmiştir.Karaciğerlerden glikojeni izole ederek vücudun kendi kimyasal maddelerini sentez edebileceğini göstermiştir.Diabette kan şekeri yükselmesinin karaciğer tarafında glikozun aşırı miktarda yapımı ile oluştuğu hipotezini ortaya koymuştur.Beyinde dördüncü ventrikülün  tabanına dokunarak hipergilisemiyi oluşturmuş ve kan şekeri konsantrasyonuna beyinin etkisini göstererek sinirsel glikozürü ihtimalinden bahsetmiştir.Kan şekeri konsantrasyonu çok yüksek veya böbrek eşiği çok düşük (renal glikozürü) olduğu zana idrar ile itrah edilen glikozun miktarını göstererek Bernard, glikozun böbrek eşiğinide tarif etmiştir.G.Klemperer renal glikozüriyi klinik entite olarak tamamlamıştır.Bir süre sonra Almanya’da B.Naunyn ve arkadaşları yüksek kan şekeri ile oluşan glikozürinin diabetes mellitus için diagnostik olduğunu bildirirler.

     Deneyler ile kazanılan bilgiler, Fransa’dan Appolinaire Bouchardat (1806-1886)  İtalya’da Arnoldo Cantani (1837-1893) ve Alamaya’da Bernard Naunyn (1839-1925) gibi 19uncu yüzyılın önder klinikçilerine diabetin daha bilimsel tedavisini yapma olanağı sağlamıştır. Bouchardat, Frederick M.Allen tarafından diabet tarihinde en parlak klinisyen olarak nitelendirilmiştir. Bouchardat , eksersizin düzgün olarak kullanılmasını bildirmiş ve eksersizin karbonhidrata toleransı arttırıcı etkisini göstermiştir.Hastalarına “ekmeğinizi alın teri ile kazanmalısınız” şeklinde öneride bulunmuştur.Ekmak ve sütü dietten çıkararak karbonhidrat miktarını azaltırdı, bunun yerine yağ ve alkol önerirdi.Bouchardat sebzelerdeki nişasta miktarını azaltmak amacı ile sebzenin pişirildiği yemek suyunun atılmasını ve diabetli hastalarına mümkün olduğu kadar az yemelerini önermiştir.Hastaların hergün idrarlarında şeker kontrolü yapmalarını gerektiğine de inanmıştır.

     Cantani’de glikozüriyi kontrol etmenin önemini ve buna göre dieti kısıtlamayı ısrar ile belirtmiştir.Cantani, hastaları glikorüri olmaksızın tahammül edebilecekleri kadar çok kalorili gıda almakta serbest bırakmıştır.Cantani’nin diabet araştırmasındaki merakı, ona binlerce diabetli hastada değişik arganların histolojik araştırmasını yapmıştır.Böylece atrofi ve yağlı değişimlere, diabetli hastaların pankreasında diğer hastalarınkinden daha fazla sıklıkta rastlanmıştır.

     Almanya’da B. Naunyn ve onun strassburg okulundaki öğrencileri, diabetin anlaşılmasında önemli çalışmalar yapmışlardır. 1898’de basılan Der Diabetes Mellitus adlı kitabı, o günlerin klasik müracaat kitabı olmuştur.Naunyn grubu diabetik komada olayların sonuçlarını belirttiler.Ernst Stadelman diabetik komadaki hastanın kanında keton cisimlerinin yüksek konsantrasyonda bulunmalarına ilave olarak karbondioksit miktarının çok düşük olduğunu göstermiştir.Naunyn, vücut endogen kaynaklarından fazla miktarda asit yapıldığını ve bunun da yedek alkali miktarını azalttığını göstererek koma ve ölüm ile sonuçlanan tabloyu tarif etmek üzere “acidosis” terimini kullandı.

     Naunyn, diabetlilerin diabetinin total kalori alımı esasına göre ayarlanmasında ısrar etmiştir.Diabette tedavi prensibi olarak az beslenme, F.M. Allen tarafından geliştirilmiştir ve insulinin keşfedilmesine kadar diabetik hastaları daha uzun süre yaşatmak için en iyi ümit kaynağı olmuştur.

     Allen şişman diabetlilerde kalori kısıtlanması ile, glikozüri olmaksızın zayıflamanın faydalı olduğunu; kontrolsüz diabette glikozüri nedeni ile zayıflamanın zararlı ve devam eden glikozürinin diabette kötüye doğru ilerleme olduğunu göstermiştir.Allen, bazı çok şiddetli diabetlilerin kan şekerini normal seviyede tutacak şekilde sıkı diet kontrolünde bulundurulmaları ile hayatta kalmalarının mümkün olacağını göstermiştir.

     Paul Langerhans (1847-1888) tükenmez çalışması ile 1867’de adacıkları bildirmiştir. 1893’de Fransız histolojisti olan Gustave E. Laguesse bunların endokrin fonksiyonunu bildirerek pankreas adacıkları adını vermiştir.

     Bu sıralarda Minkowski, yeni deneysel araştırmalar, pankreatektomi, yapmakta idi.Bir köpeğin pankreasının kaza sonucu olarak çıkarılması ile diabettin  oluşturduğunu gösterdi. Joseph Von Mering ile birlikte 1889’da yayınlanan bu çalışma, pankreasın iç salgılanmasının bulunduğunu, diabette rol oynadığını ortaya koymuş ve diabet hakkındaki bütün çalışmaları  bu organ üzerine çekmiştir.Laguuesse’in bildirisinden sonra özellikle Bernard’ında sindirilen gıdaları parçalayıcı olduğunu düşündüğü pankreas sıvısını oluşturarak pankreası acinar hücrelerinin dış salgı rolünü de göstermiş olması ile Langarhans adacıklarının iç salgılama yeri olduğu anlaşılmıştır.

     E.L. Opie ve L.V. Sobolev, 20nci yüzyılının başında pankreas adacıklarında patolojik değişim sonucu olarak diabetin oluştuğunu, adacıkların karbonhidrat metabolizması için gerekli olduğunu fakat acinar hücrelerin lüzumlu olmadığı teorisini bildirmişlerdir.Sobolev adacıkları izole etmek için pankreas kanalının baplanmasını tavsiye etmiştir.Böylece adacıkların yapılarının araştırılması ve organ tedavisi ihtimal içinde olabilmiştir.Kısa bir süre sonra Robert Bensley adacıkların yapılarını, görevini tanımlamış ve bunların acinar hücrelerden farklı olduğunu bildirmiştir.Bensley’in öğrencilerinden biri olan M.L.Lane(1970) insan adacık hücrelerinin iki tip yapısını, alfa beta hücrelerini tarif etmişti.Toronto Üniversitesi’nde 1921’de insülinin keşfedilmesi çağ açıcı olmuştur.Fizyoloji departmanı direktörü olan J.J.R.Macleod yeni mezun olmuş tıp öğrencisi Charles Best’i genç bir cerrah olan Federick G.Banting’e yardımcı olarak seçmiştir.Bu iki araştırıcı adacık hücrelerinin karbonhidrat metabolizması için gerekli olan bir iç salgılama yaptığı hipotezinden hareket ederek aktif maddeyi ekstre ettiler.Bu maddenin diabetli hayvanlarda kan şekerini düşürücü etkisini gösterdiler.Bu konudaki başarıların journal of laboratory and clinical medicine mecmuasının  şubat 1922 Canadian Medical Association Journal’ın Mart 1922 sayılarına tarihsel makale olarak yayınladılar.Daha sonra üniversitenin patolojik kimya profesörü olan J.B.Collip, orijinal ekstaktın konsantrasyon ve saflaştırılmasını geliştirerek klinikte kullanılma olanağı yaratmıştır.

     Diabet tedavisini bundan sonraki 30 yıl insülin devri olarak isimlendirilir.kontrolü güç olan diabetlilerin daha iyi tedavi edilebilmesi için insulinin yeni şekli araştırılmıştır.Artık yarı açlık dietine gerek yoktu, hastaların vücut ağırlıklarını koruyabilmek için yeterli miktarda besi verilebilirdi.Hiperglisemi ve glikozüri insulin ile kontrol edilebilir olmuştur.

     H.C. Hagedorn (1936) insıline protamin ilave ederek hormonun çözünürlüğü değiştiğini ve böylece etkenlik süresini uzadığını göstermiştir.Bir enjeksiyon etkisi dört saatten altı saate uzatılmıştır.Protime çinkonun ilavesi ile insulinin etkisi 24-36 saate kadar uzatılmıştır.Böylece birçok hastaların bir enjeksiyon ile tedavi olasılığı olmuştur.Sonuç olarak protein çökelekleri veya kimyasal maddeler eklenmesi ile insulinin birçok çeşitleri elde edilmiştir.Böylece insulin, hastanın ihtiyacına göre ayarlanabilir olmuştur.

     İnsulin bir hormon oluşu, diğer hormonların diabet ile muhtemel ilişkisi, araştırmalara konu olmuştur.Bunlar arasında en belirgini B.A.Houssay’ın hipofiz bezini çıkarması ile diabetin iyileşmesi ve pankreası çıkarılmış köpeklerde insulin ihtiyacını azalmış olduğunun gözlenmesi olmuştur.Deneysel endokrinoloji alanında Houssay ve diğerlerinin bundan sonraki çalışmaları değişik hormonların karbonhidrat metabolizmasına etkisi hakkında ilgi çekici bilgileri ortaya koymuştur.Bu çalışmalar etiyolojisi bilinen, diabet adı verilen, diabete benzer sendromları gösteren bazı endoknopatileri tanıtmıştır.

     Diabetin biyokimyası ve fizyo patolojisindeki ilerlemeler, büyüme hormonu veya adrenokortikotropik hormon ile endokinolojik tipte diabet veya alloxan, stretozotocin gibi sitotoksik maddeler ile deneysel diabet oluşturulmuştur.Deneysel diabetin oluşturulmasında alloxan ve streptozocin, özellikle önemlidir.İlacın dozunun değişik miktarlarda verilmesi ile diabetin değişik şiddette tipleri oluşturulur.Bu şekilde diabetin ilerlemesine etki  gösteren değişik faktörlerin araştırılması olasılığı doğmuştur.

     Fransa’da M.Janbon (1942) bir sulfamid bilaşiği olan para-amino benzen sulfonamide isopropylthiadiazole’un antibakteriel etkisini tifo tedavisinde araştırırken bazı nörolojik reaksiyonlar gözlenmiş ve glikozun hızlı olarak verilmesi ile bu reaksiyonların kaybolduğunu görmüştür.Bu ilaç bazı zayıf hastalarda hızlı bilinç kaybına neden olmuş ve bunların ikisi ölmüştür.

     Bu reaksiyonların nedeni hakkında kendisi ile konsültasyon yapılan August Loubatieres, bunların hipogliseminin oluşturduğu insulin reaksiyonlarına benzediğini söylemiştir.Bu düşüncesini ilacın kandaki konsantrasyonu ile uygun şekilde kan şekerine düşürüldüğünü göstererek kanıtlamıştır.Pankreası tamamen çıkarılmış köpeklerden ilacın etkisiz fakat pankreas dokusunun küçük bir kısmı bırakılanlarda ise etkili olduğunu görülmüştür.J.La Barre ve J.Reuse, alloxan ile diabetik duruma getirilen köpeklerde ilacın etkisiz olduğunu gösterdi. Loubatieres, ilacın etkili olması için insülin yapan dokunun bir kısmının bulunmasının zorunlu olduğu ve endoken insülin salgılamasını uyararak etki göstermesi gerektiği sonucuna varmıştır.

     Berlin de bir genç hekim olan Karl J.Fuschs’un diğer bir sulfamid bileşiği ile uygulama yapana kadar yukarıdaki bulguların erken klinik uygulaması yapılmamıştır.1-butyl-3-sulfanylurea (Carbutamide )in antibakteriel etkikisinin araştırılması Funches’tan istendiği zaman insuline benzer etkilerini gözlemiştir.Sonra Funchs, bizzat kendisi ilacı kullandı ve kan şekerinin düştüğünü amiri olan Hans Franke’ye bildirmiştir.Funchs’un bu çalışmalarınınsonuçları 1955’te yayınlandıktan sonra Loubtieres orijinal bileşiği ile yaptığı klinik çalışmayı preliminer olarak yayınlanmıştır.

     Kan şekeri düşüren ve sulfa bileşikleri adı verilen abtibakteriel sulfonamidlerin benzen halkasının para mevkiinde amino grubu bulunmaktadır.Bu yapı şeklinin hipoglisemik etki için gerekli olduğu düşünüldüğü diğer bir sulfonylurea bileşiği olan 1-butly-3-p-tolyl-sulfonylurea veya tolbutamide adı verilen ve para mevkiine amino grubu yerine metil grubu bulunan bileşiğin kan şekerini düşürmede etkili olduğu bulunmuştur.Bu ayrı yapı nedeni ile tolbutamide bir sulfa ilacı değildir, antibakteriel etkisi de yoktur.Sulfa ilaçların özel olan yan etkileri tolbutamid göstermemiştir.Hayvan deneylerinde de toksisitesi pek az bulunmuştur.

     Birkaç aylık araştırmalardan sonra Carbutamide’in bazı ciddi toksik reaksiyonları bulunduğu ve bu vakalardan birkaçının ölüm ile sonuçlanması nedeni ile klinik uygulamadan çıkarılmıştır.Tulbotamid ile yapılan yaygın çalışmalar bu ilacın erişkin diabetlilerde toksik etkisinin pek az olduğunu göstermiştir.

     Esas yapısı tolbutamide benzer olan ve ek değişiklikler ile başka sulfonylurea bileşikleri elde edilmiştir.Bunlardan klorpropamid, tolbutamidin benzen halkasında para mevkiine klor yerleştirilmesi ile elde edilmiştir.

     Tolazamide (tolinase) ise tolbutamiddeki benzen halkasının para mevkiine metil grubunun eklenmesi ve urea’ya butan yerine hexhydro-azepinyle ilavesi ile edilmiştir.

     Benzolsulfonamide (glycodiazin, redul), glibenclamide (benglamid, eugliben v.s.) glibornurid (glutril) , glipizip (minidiap), gliclazide(dia micron) da son yıllarda geliştirilmiştir.

     R.Yalow, 1960’da kanda insulin miktarının ölçülebilmesi yöntemini radioimmunoassay’i geliştirdi.Sanger, 1980’de insulin molekülünün kimyasal yapısını gösterdi.Katsonyadis, 1964’de insulin sentetik olarak elde etti.Steiner 1967’de proinsulini gösterdi.Pavel 1972’de insulinin ilk defa 1921’de Romanya’lı bilim adamı Paulesco tarafından “pancreine” adı ile Paris’te yayınladığını açıkladı.W.J.Malaisse 1972’de insulin salınımında mikroflanamantöz ve mikrokanaliküler yapıları gösterdi.

     Brazeau 1973’de hipotalamusda salgılanan büyüme hormonu salınımını inhibe eden hormon (somatostatin) i bildirdi Alberti, 1973’de somatostatini insulin salınmasını inhibe ettiğini gösterdi.C.Hellerström 1975’de pankreas adacıklarının alfa -1 hücrelerinin somatostatin salgıladığını ve alfa -2  hücrelerini de glucagon salgıladığını gösterdi.

BAYRAMPAŞA DEVLET HASTANESİ

BİYOKİMYA VE KLİNİK BİYOKİMYA UZMANI

       DR.RAGIP ŞERİFOĞLU